Neoplasie Mieloproliferative Croniche Philadelphia Negative

Le neoplasie mieloproliferative croniche philadelphia negative sono un gruppo di neoplasie caratterizzate dalla proliferazione incontrollata di cellule staminali midollari che portano ad un aumento di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine nella circolazione sanguigna, talvolta con aumento della fibosi midollare. Queste patologie comprendono la Policitemia Vera (PV), Trombocitemia Essenziale (TE) Mielofibrosi (MF).

Presso il laboratorio centrale di Castenedolo sono disponibili test molecolari di ultima generazione specifici per la diagnosi e la prognosi delle leucemie mieloproliferative croniche cromosoma philadelphia negative:

MUTAZIONI DEL GENE JAK2

JAK2, localizzato sul cromosoma 9p24, è un gene appartenente alla famiglia delle Janus Kinasi, codificante una tirosinchinasi citoplasmatica necessaria per la trasduzione del segnale che si attiva in risposta al legame di diverse molecole della famiglia delle citochine di tipo I, quali l’eritropoietina, la trombopoietina e il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF). Mutazioni in specifici tratti del gene JAK2 sono caratteristiche di alcune forme di malattie mieloproliferative caratterizzate dall’assenza della traslocazione t(9;22).


JAK2 V617F

La mutazione puntiforme V617F origina da una sostituzione G>T al nucleotide 1849 dell’esone 14, causando la sostituzione della valina con la fenilalanina alla posizione 617 della proteina JAK2. È la mutazione più frequente nei pazienti affetti da malattie mieloproliferative ph- , essendo presente in oltre il 95% di pazienti con Policitemia Vera (PV) e in circa il 50%-60% dei pazienti affetti da Trombocitemia Essenziale (TE) e Mielofibrosi (MF) Primaria. In alcuni casi selezionati e attualmente solo in protocolli sperimentali è previsto, come per la Leucemia Mieloide Cronica BCR-ABL1 positiva, l’utilzzo di “farmaci intelligenti” capaci di interferire direttamente con il metabolismo alterato della cellula tumorale, gli inibitori di JAK2. La rilevazione della mutazione V617F è inserita nei criteri maggiori diagnostici WHO per PV, TE e MF.
TEST DISPONIBILI: Gene JAK2 identificazione qualitativa di V617F; Gene JAK2 identificazione quantitativa di V617F


JAK2 ESONE 12

In circa il 4% dei pazienti con sospetto diagnostico di Policitemia Vera, la mutazione V617F di JAK2 è assente, mentre è un altro tratto del gene ad essere mutato, nello specifico l’esone 12. La rilevazione di mutazioni nell’esone 12 è inserita all’interno dei criteri maggiori diagnostici WHO 2016 per la Policitemia Vera.
TEST DISPONIBILI: JAK2 Esone 12 stato mutazionale analisi qualitativa


MUTAZIONI DEL GENE CALRETICULINA

Localizzato sul cromosoma 19p32.2, il gene CALR codifica per Calreticulina, una proteina coinvolta nella sintesi di glicoproteine, nella omeostasi del calcio e nella morte cellulare programmata. Nel 2013 sono state descritte le mutazioni somatiche di CALR ed è stato dimostrata la presenza di mutazioni in questo gene nel 30% di pazienti con Trombocitemia Essenziale e Mielofibrosi Primaria risultati negativi per le mutazioni di JAK2. Le mutazioni a carico di CALR, sono inserzioni o delezioni dell’esone 9 e le due principali mutazioni costituenti circa l’85% di tutti i casi mutati sono delezioni di 52 basi – tipo 1, o inserzioni di 5 basi – tipo 2. I pazienti CALR positivo sono meno affetti da eventi trombotici delle Trombocitemie Essenziali e hanno una sopravvivenza complessivamente migliore rispetto a quelli JAK2 o MPL positivi.
La rilevazione delle mutazioni in CALR è inserita nei criteri maggiori diagnostici WHO per TE e MF.
TEST DISPONIBILI: CALRETICULINA stato mutazionale esone 9 analisi qualitativa


MUTAZIONI NEL GENE MPL

Il gene MPL codifica per il recettore per la trombopoietina, che promuove la crescita e la proliferazione cellulare. Questo recettore è importante per la proliferazione dei megacariociti. Il recettore della trombopoietina svolge un ruolo anche nel mantenimento delle cellule staminali ematopoietiche all’interno del midollo osseo che hanno il potenziale di svilupparsi in globuli rossi, globuli bianchi e piastrine.


MUTAZIONI DEL GENE MPL ESONE 10 (W515)

Le mutazioni somatiche nel gene MPL sono presenti nel 3%-8% di pazienti affetti da trombocitemie essenziali e mielofibrosi primaria. Si tratta di mutazioni a carico dell’esone 10, con sostituzione di un triptofano in posizione 515 con una leucina o arginina.
La sequenza amminoacidica sede della mutazione gioca un ruolo importante nella conformazione citosolica di MPL e ne previene l’attivazione spontanea del recettore: la sostituzione del triptofano con un altro amminoacido porta alla perdita dell’attività inibitoria e risulta in un gene MPL costitutivamente attivo. La rilevazione delle mutazioni del gene MPL è inserita nei criteri maggiori diagnostici WHO per TE e MF.
TEST DISPONIBILI: MPL W515L/K analisi qualitativa

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